2021年8月30日，Journal of Genetics and Genomics在线发表了首都医科大学附属北京儿童医院李巍教授团队和倪鑫教授团队、北京儿童医院顺义妇儿医院、广西柳州市妇幼保健院、武汉市妇女儿童医疗保健中心、内蒙古自治区妇幼保健院、青岛市妇幼保健院、青海省妇幼保健院、贵阳市妇幼保健院、乌鲁木齐第一人民医院等9个单位合作完成的题为“Newborn screening with targeted sequencing: A multi-center investigation and a pilot clinical study in China”研究论文。该论文报道了基于下一代测序技术的高通量基因靶向新生儿筛查方案及其临床应用。

https://doi.org/10.1016/j.jgg.2021.08.008

　　新生儿筛查(简称“新筛”)始于20世纪60年代，旨在针对无症状新生儿，筛查可干预的先天性遗传代谢病，例如苯丙酮尿症等。目前，不同国家和地区基于区域内疾病特点和卫生经济学等考虑，利用生化或质谱等方法，采用检测代谢物或酶活性等新筛方案。由于类似方案检测疾病种类有限，所用方法和技术不同，常需要反复对新生儿进行足跟血采集;并且各种方案检验质量控制参差不齐，缺乏基因水平和临床确诊，对筛查阳性者缺乏有效管理。因此，寻找合适的技术降低样本采集次数、归纳整合现有筛查方案、检测更多的单基因遗传病并实现闭环规范管理是目前亟待解决的问题。

　　该团队研发了基于下一代测序技术 (NGS) 的靶向测序方案Newborn Screening with Targeted Sequencing (NESTS)(图A)。研究人员根据多年来北京儿童医院收治的遗传性罕见病患儿情况的摸底调查，结合罕见病数据库等，设计出针对我国遗传性罕见病特点的包含465个已知致病基因的“套餐”(Panel)，可对596种发病较早、发病率较高且可干预的严重遗传病进行筛查。研究人员通过2013年起建立的福棠儿童医学发展研究中心的妇儿专科医联体多中心协作组，对分布在中国不同区域8家妇幼保健机构的11,484名婴儿(图B)进行回顾性筛查，发现NESTS初筛阳性率为7.85%。进一步对初筛阳性新生儿的随访显示其临床确诊率为12.07%。据此推算，NESTS对新生儿的单基因遗传病诊断率为0.95%，表明单基因遗传病在新生儿出生缺陷中占有较大比例。

　　随后，研究团队进一步在北京儿童医院顺义妇儿医院招募3,923名新生儿进行NESTS临床评价试验。借助新生儿遗传病智能决策支持系统，新筛报告周期可控制在11天之内。通过对220例接受NESTS检测的新生儿父母进行问卷调查，综合评价其实施效果和闭环管理情况，结果表明91.4%的受访者认为可从NESTS检测中获益;95.2%的受访者认为遗传咨询可缓解对检测结果的焦虑，可以接受反馈的致病基因携带者信息。

　　该研究结果表明，做好全流程闭环管理，尤其在专业的遗传诊断和咨询团队以及儿科分级诊疗体系支持下，人工智能辅助的NESTS方案可以作为新筛的一线方案，具有良好的社会经济效益。该方案的推广应用将改变目前中国新筛临床实践现状。据论文作者介绍，国务院《关于优化生育政策促进人口长期均衡发展决定》要求扩大新生儿疾病筛查病种范围，促进遗传性罕见病的早筛、早诊和早治，以有效降低我国出生缺陷率。首都医科大学附属北京儿童医院已将NESTS纳入成果转化项目，其推广应用将对我国出生缺陷三级预防发挥重要作用。

A. NESTS项目研发流程图;B. 该研究11,484例样本区域分布图和样本量。(IM: 内蒙;QH: 青海;HB: 湖北;SD: 山东;BJ: 北京;GZ: 贵州;GX: 广西)

　　北京儿童医院郝婵娟教授、郭若兰博士和胡旭昀博士为该论文共同第一作者，李巍教授、倪鑫教授和郝婵娟教授为共同通讯作者。该项研究得到科技部重点研发计划、北京市科委医药协同科技创新研究项目、首都卫生发展科研专项项目、北京航空航天大学—首都医科大学高精尖项目等资助。 

 　　引用本文：Chanjuan Hao, Ruolan Guo, Xuyun Hu, Zhan Qi, Qi Guo, Xuanshi Liu, Yuanhu Liu, Yanhua Sun, Xiaofen Zhang, Feng Jin, Xiujie Wu, Ren Cai, Dingyuan Zeng, Xijiang Hu, Xiaohua Wang, Xiaoping Ji, Wenjie Li, Quansheng Xing, Lanfang Mu, Xiulian Jiang, Xue Yang, Weimin Yang, Yan Zhang, Qianli Yin, Xin Ni, Wei Li. (2021). Newborn screening with targeted sequencing: A multi-center investigation and a pilot clinical study in China. Journal of Genetics and Genomics.

 　　DOI:10.1016/j.jgg.2021.08.008